Resident Evil 5 se passa dez anos após o incidente atômico de Racoon City. O protagonista do jogo, Chris Redfield, viaja até a África a mando da recém-fundada agência anti-bioterrorista BSAA, que recebe relatórios suspeitos sobre uma região africana chamada Kijuju.
Uma vez lá, ele conhece a agente Sheva Alomar, com quem divide a missão de descobrir as razões por trás do comportamento agressivo da população. Eles partem em uma busca que conecta os acontecimentos da região com os feitos da já extinta Corporação Umbrella e a origem de todos os vírus da série.