Seis anos após os eventos de Resident Evil 2, Leon S. Kennedy, retorna à ação. Desta vez, a filha do presidente dos Estados Unidos é seqüestrada e segundo pistas, ela foi vista em território espanhol.
Chegando ao local, o herói acaba descobrindo criaturas horrendas sedentas por sangue. Será que o Leon conseguirá salvar sua pele e ajudar recuperar a filha do presidente?
Esta versão conta com algumas novidades a mais do que a versão GameCube, entre elas, um episódio extra.